“一石二鳥”:除了抑制免疫反應,Siglec-15還能...

來源: 北京百普賽斯生物科技股份有限公司   2021-3-9   訪問量:390評論(0)

在腫瘤微環境中抑制免疫反應

Siglec-15Siglec家族的成員,Siglec是一種唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素,在腫瘤微環境(tumor microenvironment,TME)的多個免疫細胞中高表達。與許多已知的檢查點抑制配體相比,siglec-15具有獨特的分子特征。Siglec-15 mRNA在大多數正常組織和免疫細胞中的表達很少,但在多種腫瘤細胞和與腫瘤相關的巨噬細胞(TAMs)中表達。腫瘤微環境中巨噬細胞占有較高比例。TAMs來源于外周血中的單核細胞,在腫瘤細胞和間質細胞分泌產生的各種趨化因子、細胞因子和生長因子等,與腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移以及預后息息相關。腫瘤微環境能抑制免疫反應。具體途徑如下:

1.目前研究已證明,Siglec-15可以充當巨噬細胞受體,識別在腫瘤中普遍表達的sialyl-Tn抗原(唾液酸-Tn抗原),并可能通過DAP12–Syk途徑誘導促癌細胞因子TGF-β介導的腫瘤內微環境來促進腫瘤細胞發育。

2.Siglec-15通過與未知受體結合直接抑制NF-κB/ NFAT信號傳導,通過IL -10介導并抑制T細胞增殖和細胞因子產生,從而抑制抗腫瘤免疫,促進腫瘤生長(1)。

3.在體外,Siglec-15可獨立于巨噬細胞或IL-10,直接抑制抗原特異性T細胞的增殖和活化(Cell based assay驗證ACRO Siglec-15蛋白活性。

圖1 Siglec-15在調節腫瘤微環境中可能發揮功能

與PD-L1互斥表達

研究發現Siglec-15具有與PD-L1類似的免疫調節功能,但Siglec-15PD-L1的表達是互斥的。目前腫瘤免疫治療的有效率徘徊在 20%左右,這預示著Siglec-15很有可能是一個補充治療靶點,為抗PD-1/PD-L1耐藥患者提供新的治療選擇。目前first-in-class anti-Siglec-15 單克隆抗體-NC318(表1) 初步臨床數據令人鼓舞,成為對抗PD-1 / PD-L1耐藥的腫瘤患者的福音。

表1 Siglec-15相關抗體藥物開發進展

提供腫瘤預后診斷新依據

研究人員發現免疫檢查點分子不僅可以作為免疫藥物靶點,還有潛力作為預后診斷依據。實體瘤細胞中PD-L1表達陽性通常與患者預后效果較差相關,但最新研究發現,乳腺癌患者中,腫瘤浸潤免疫細胞PD-L1表達陽性的患者預后效果較陰性患者更好。

對原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)患者Siglec-15表達水平進行分析表明:腫瘤周圍巨噬細胞(peritumoral macrophages)Siglec-15表達陽性的患者的總生存期長于Siglec-15陰性的患者 (圖 2),Siglec-15在腫瘤周圍巨噬細胞的表達水平與原發性中樞神經系統淋巴瘤患者預后生存期有顯著相關性,這可能為腫瘤患者預后制定/優化治療方案提供了可靠的參考。

圖2腫瘤周圍巨噬細胞Siglec-15陽性患者與陰性患者的總生存期比較

綜上所述,Siglec-15作為一種關鍵的免疫抑制因子,在巨噬細胞和癌細胞上突出表達;在免疫微環境串擾和癌癥中呈現多樣性功能;且與PD-L1互斥表達,可能作為PD-L1陰性腫瘤患者的關鍵免疫逃逸機制。Siglec-15已成為癌癥免疫治療的潛在靶點。

ACROBiosystems自主開發的一系列Siglec-15蛋白,生物活性經Cell based assay /BLI /SPR /ELISA等多種技術驗證,并獲得客戶良好反饋。且免費提供相應的protocol,幫助您縮短研發周期。

產品列表
貨號 物種 產品描述
SG5-H52H3 Human Human Siglec-15 / CD33L3 Protein, His Tag
SG5-H5253 Human Human Siglec-15 / CD33L3 Protein, Fc Tag
SG5-M52H7 Mouse Mouse Siglec-15 / CD33L3 Protein, His Tag
SG5-H5254 Human Human Siglec-15 / CD33L3 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag (MALS verified)
SG5-H82E9 Human Biotinylated Human Siglec-15 / CD33L3 Protein, His,Avitag™ (recommended for biopanning)
SG5-H82F5 Human Biotinylated Human Siglec-15 / CD33L3 Protein, Fc,Avitag™
SG5-C52H6 Cynomolgus Cynomolgus Siglec-15 / CD33L3 Protein, His Tag
SG5-C5253 Cynomolgus Cynomolgus Siglec-15 / CD33L3 Protein, Fc Tag

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驗證數據

BLI


Loaded Human Siglec-15, Fc Tag (Cat. No. SG5-H5253) on ProteinA Biosensor, can bind Neu5Ac(a2-6)GalNAc-PAA-biotin with an affinity constant of 0.78 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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Loaded Anti-Siglec-15 MAb (Mouse IgG) on AMC Biosensor, can bind Human Siglec-15, Fc Tag (Cat. No.SG5-H5253) with an affinity constant of 59.7 pM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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Cell based assay

體外T細胞抑制活性良好

Human Siglec-15, Fc Tag (Cat. No. SG5-H5253) inhibits Anti-CD3-induced proliferation of PBMC. The ED50 for this effect is 0.46-0.54 μg/mL.

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Biotinylated Human Siglec-15, Fc,Avitag (Cat. No. SG5-H82F5) inhibits Anti-CD3-induced proliferation of PBMC. The ED50 for this effect is 0.48-0.57 μg/mL.

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